Перьета (Пертузумаб)

Описание

Перьета (Пертузумаб)

Основные физико-химические характеристики: Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей бесцветной или слегка коричневатого цвета жидкости.

Фармакологические группы: Противоопухолевые средства — моноклональные антитела.

Действия лекарства

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат. Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептора эпидермального фактора роста человека 3 типа) и HER4 (рецептора эпидермального фактора роста человека 4 типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активированной протеинкиназы (MAP) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу, соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).

Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проникает через ГЭБ.

Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.

Иммуногенность

Приблизительно у 6.2% больных, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 2.8% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены антимоноклональные антитела (АТА). Однозначная связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была установлена ни у одного из пациентов.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к пертузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Фармакокинетика

Изучалась фармакокинетика пертузумаба после в/в введения в различных дозах (от 2 до 25 мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли.

Всасывание

Пертузумаб вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение

После в/в введения объем распределения в центральной камере (V_c) составляет 3.07 л и приблизительно равен объему плазмы. Значения V_c и V_d в равновесном состоянии свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

T_1/2 приблизительно равен 17.2 сут. Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0.239 л/сут и не зависел от дозы и показания.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности (японская и другие этнические группы).

Начальная концентрация альбумина и величина истиной массы тела (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.

Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (≥65 лет) и старческого (≥75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба.

Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность легкой (КК 60-90 мл/мин), средней (КК 30-60 мл/мин) и тяжелой степени (КК<30 мл/мин) не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов почечной недостаточностью средней и тяжелой степени ограничены.

Изучение фармакокинетики пертузумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

Показания к применению

Метастатический рак молочной железы

В комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом или местнорецидивирующем, неоперабельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 при отсутствии ранее проводимой HER2 специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы

В комбинации с трастузумабом и химиотерапией при местно-распространенном, отечно-инфильтративном или раннем раке молочной железы (диаметр опухоли более 2 см или с поражением лимфоузлов) с гиперэкспрессией HER2 в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к пертузумабу и к другим компонентам препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
• Значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50%.
• Застойная сердечная недостаточность в анамнезе.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Недавно перенесенный инфаркт миокарда.
• Серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент
• назначения препарата Перьета, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.
• Предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м .
• Нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались).

С осторожностью

Снижение ФВЛЖ до уровня <50% на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом. Предшествующее лечение антрациклинами или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки; состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка; при нарушениях функции почек.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат, на фоне применения препарата Перьета и в течение 6 месяцев после введения последней дозы, должны использовать эффективные методы контрацепции.

В доклинических исследованиях препарата Перьета у яванских макак в период органогенеза были выявлены задержка развития почек, маловодие и гибель плода. Влияние препарата Перьета на фертильность не изучалось. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности.

Способ применения и дозы

До начала лечения препаратом Перьета необходимо провести тестирование на опухоле­вую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации >2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать точные и валидированные методы тестирования. Подробные указания по проведению HER2-тестирования и интерпретации его результатов приведены в инструкциях по применению валидированных тест-систем, предназначенных для определения HER2 статуса.

Лечение препаратом Перьета следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Препарат Перьета вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внут­ривенно струйно или болюсно нельзя!

Режим дозирования

Длительность инфузии при введении первой дозы должна составлять 60 минут. Если пер­вая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30-60 минут.

Препарат Перьета

Нагрузочная доза препарата Перьета составляет 840 мг в виде 60 минутной внутривен­ной капельной инфузии. Далее через 3 недели и каждые 3 недели вводится поддержива­ющая доза 420 мг в виде 30-60 минутной инфузии.

Трастузумаб

При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуется следующий режим дозирования: нагрузочная доза — 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфу­зии; поддерживающая доза — 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели в виде внутривенной капель­ной инфузии в течение 30-90 минут.

Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной.

Доцетаксел

При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая начальная доза до-цетаксела составляет 75 мг/м в виде внутривенной инфузии, после чего препарат следует вводить в той же дозе каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела может быть увеличена до 100 мг/м в последующих циклах. Препарат Перьета , трастузумаб и доцетаксел должны применяться только последовательно. Препарат Перьета и трастузумаб можно вводить в любой после­довательности. После каждой инфузии препарата Перьета и до момента введения трастузумаба или доцетаксела рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 30-60 минут. Доцетаксел рекомендуется вводить после введения и препарата Перьета, и трастузумаба.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы

Препарат Перьета , трастузумаб и доцетаксел применяются до проведения хирургической операции согласно описанному выше режиму дозирования. Применение препарата Перье­та , трастузумаба и доцетаксела показано в составе одной из следующих схем лечения раннего рака молочной железы:

4 цикла терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, затем 3 цикла постоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (ФЭЦ);
3 цикла предоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, затем 3 цикла терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом;
6 циклов терапии препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом в комбина­ции с карбоплатином (увеличение дозы доцетаксела выше 75 мг/м2 не рекомендо­вано).
Длительность лечения

Метастатический рак молочной железы

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечение препаратом Перьета следует прекратить.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы

Препарат Перьета следует вводить в течение 3-6 циклов в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в рамках лечения раннего рака молочной железы. Безопасность препарата при применении на протяжении более 6 циклов в качестве неоадъювантной терапии рака молочной железы не установлена.

После хирургического вмешательства следует продолжать терапию трастузумабом до момента, когда общая продолжительность терапии трастузумабом составит 1 год. Имеющихся данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать одновременное применение препарата Перьета с антрациклинами. Безопасность препарата Перьета в составе схемы лечения, содержащей доксорубицин, не установлена.

Пропуск в плановом введении

Если пропуск в плановом введении пертузумаба составил менее 6 недель, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 420 мг в виде 30-60 минутной внутривенной ка­пельной инфузии, не ожидая следующего планового введения.

Если перерыв во введении пертузумаба составил 6 недель и более, следует ввести препа­рат в начальной дозе 840 мг в виде 60 минутной внутривенной капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в дозе 420 мг каждые 3 недели в виде 30-60 минутной внутривенной инфузии.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Перьета не рекомендуется. Снижение дозы трастузумаба не рекомендуется.

Препарат Перьета следует отменить в случае, если отменено лечение трастузумабом. При отмене доцетаксела лечение метастатического рака молочной железы препаратом Перьета и трастузумабом можно продолжать до прогрессирования заболевания или раз­вития неприемлемой токсичности.

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, терапия может быть продолжена при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Указания по модификации дозы доцетаксела и других препаратов для хи­миотерапии приводятся в инструкции по медицинскому применению указанных препара­тов.

Нарушение функции левого желудочка

Введение препарата Перьета и трастузумаба должно быть приостановлено как минимум на 3 недели в следующих случаях:

— снижение ФВЛЖ до уровня ниже 40%;

— значения ФВЛЖ 40-45% при снижении ФВЛЖ на >10% по отношению к значениям, наблюдавшимся до лечения.

Возобновить лечение препаратом Перьета и трастузумабом можно в том случае, если ФВЛЖ восстановится до уровня >45% или же 40-45% при снижении на <10% по отноше­нию к значениям, наблюдавшимся до лечения.

Если по данным повторной оценки через 3 недели ФВЛЖ не увеличится или произойдет ее дальнейшее снижение, лечение препаратом Перьета и трастузумабом следует отме­нить, если только польза от их применения в каждом конкретном случае не превосходит риск.

Инфузиониые реакции

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции. Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Инфузию следует прервать немедленно в случае развития серьезной реакции гиперчувствительности.