Описание
Тафинлар (Дабрафениб)
Основные физико-химические характеристики: Твердые непрозрачные капсулы с корпусом и крышечкой темно-красного цвета: на крышечке капсулы черными чернилами нанесено «GS TEW». на корпусе капсулы — «50 mg». Содержимое капсул представляет собой порошок- от белого до почти белого цвета. Размер капсул № 2.
Фармакологические группы: Противоопухолевое средство — протеинкиназы ингибитор.
Действия лекарства
Фармакодинамика
Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями половины максимальной ингибирующей концентрации IC50 для изоферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAFV 600D, составляющими 0,65 нмоль, 0,5 нмоль и 1,84 нмоль, соответственно. Онкогенные мутации гена BRAFведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAFс высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50 % случаев).
Наиболее часто наблюдающаяся мутация гена BRAF — V600E, а также следующая наиболее распространенная мутация V600K, которые составляют 95 % от мутаций гена BRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.
Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IC50 для которых составляют 5,0 нмоль и 3,2 нмоль, соответственно. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.
Фармакокинетика
Фармакокинетика дабрафениба изучалась у пациентов с мстастазирующей меланомой с мутацией гена BRAF после однократного или многократного применения препарата (150 мг 2 раза в сутки, интервал между приемами препарата — 12 часов).
Всасывание
Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 2 часа после приема дозы (среднее время). Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при пероральном применении составляет 95 % (90% доверительный интервал: 81-110%). После однократного применения экспозиция дабрафениба Cmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается дозозависимо (при дозах от 12 мг до 300 мг), однако после многократного применения (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счет индукции собственною метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Cmax, AUC0-t) и концентрация перед приемом дозы (Сt) составили 1478 нг/мл, 4341 нг×час/мл и 26 нг/мл, соответственно.
Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (Cmax и AUC уменьшаются на 51 % и 31 %, соответственно) и замедляет всасывание, по сравнению с приемом дабрафениба натощак.
Распределение
Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7 %). Кажущийся объем распределения составляет 70,3 л.
Метаболизм
Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Карбоксидабрафсниб может подвергнуться неферментативиому декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб, вероятнее всего, образуется и рсабсорбируется в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведсния исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21-22 часа). После повторных доз препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба, соответственно. Судя по экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, играют важную роль в клиническом действии дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.
Выведение
Конечный период полувыведсния дабрафениба после перорального применения — 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели при приеме два раза в день.
Основной путь элиминации после перорального применения — выведение через кишечник (71 % дозы, меченой радиоактивной меткой). При выведении почками выделяется лишь 23 % дозы, меченой радиоактивной меткой.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Согласно данным популяционного анализа у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени клиренс дабрафениба при приеме внутрь значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, легкая степень нарушения функции печени не оказывала значимого влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафсниб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.
Пациенты с нарушением функции почек
Согласно данным популяционного анализа влияние легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м2) и средней (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) степени нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при приеме внутрь было слабым и клинически незначимым. Также легкая и средняя степень нарушения функции почек не оказывала значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафсниба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.
Возраст
По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40 %), по сравнению с аналогичными показателями у лиц младше 75 лет.
Масса тела и пол
По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном применении; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетическис различия не расцениваются как клинически значимые.
Расовая принадлежность
Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.
Взаимодействия с препаратами
Исследования микросом печени человека показывают, что дабрафениб представляет собой субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8, в то время как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами изофермента CYP3A4. In vitro дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое повышение уровней мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 до 32 раз по сравнению с контрольными уровнями. Дабрафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 in vivo. В клиническом исследовании у 12 пациентов после комбинированного многократного применения дабрафениба и однократного применения мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) Cmax и AUC(0-∞) мидазолама снижались на 61 и 74%, соответственно. Дабрафениб представляет собой умеренный индуктор изофермента CYP3A4 и может индуцировать другие изоферменты, такие как CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и УДФ-глюкуронозилтрансферазы, а также индуцировать переносчики анионов. In vitro дабрафениб и его метаболиты: гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб, — проявляли свойства ингибиторов человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов ОAT1 и ОАТ3. In vitro дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами BCRP.
Показания к применению
- Нерезектабельная или метастатическая меланома
Препарат Тафинлар в монотерапии и в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастической меланомои с мутацией гена BRAF V600. - Распространенный немелкоклеточныи рак легкого
Препарат Тафинлар в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к дабрафенибу или другим компонентам, входящих в состав препарата.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Детский возраст до 18 лет.
- Противопоказано применение у пациентов с меланомои или немелкоклеточным раком легкого с «диким» типом гена BRAF в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Применение препарата Тафинлар во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Беременность
Резюме рисков
В исследованиях у животных дабрафсниб проявлял эмбриотоксические и тератогенные свойства. У животных при применении дабрафениба отмечено отставание развития скелета и снижение массы тела при рождении при концентрации, в 0,5 раз превышающей таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150 мг 2 раза в сутки. При применении дабрафениба у животных при концентрациях, трижды превышающих таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150 мг 2 раза в сутки, также отмечена эмбриолетальность, дефекты межжелудочковой перегородки и вариации формы вилочковой железы. Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода.
Период грудного вскармливания
Резюме рисков
Данных о влиянии дабрафениба на детей, получающихгрудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет. Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, получающих грудное молоко. Следует предупредить кормящую мать о потенциальном риске для ребенка. Следует исходить из пользы грудного вскармливания для ребенка и важности лечения для матери с учетом потенциальных побочных явлений у ребенка, получающего грудного молоко.
Контрацепция
В исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности дабрафениба. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1%) во время лечения и в течение 4 недель после прекращения лечения дабрафенибом, а также в течение минимум 4 месяцев после последнего приема траметиниба. Одновременное применение дабрафениба с
гормональными контрацептивами может снизить эффективность последних, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции, такие как барьерные методы (см. раздел «Взаимодействие лекарственными препаратами»). В случае применения дабрафениба во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Лечение препаратом Тафинлар должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Препарат принимают внутрь.
Перед началом применения препарата Тафинлар® необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® у пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком легкого с геном BRAF «дикого» типа не установлена. Препарат Тафинлар* противопоказан для лечения пациентов с меланомой с геном BRAF «дикого» типа. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом, последний следует применять в дозах, указанных в разделе «Способ применения и дозы» инструкции но применению траметиниба.
Взрослые
Рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг). Капсулы препарата Тафинлар следует принимать внутрь не позднее, чем за 1 час до приема пищи или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приемом каждой дозы. В случае пропуска приема очередной дозы препарата Тафинлар пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов. При применении препарата Тафинлар в комбинации с траметинибом однократную суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой препарата Тафинлар.
Коррекция дозы
Применение в монотерапии и в комбинации с траметинибом
При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. таблицы 1 и 2). Не рекомендовано корректировать дозу или прерывать терапию препаратом при развитии таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или новый очаг первичной меланомы (см. раздел «Особые указания»).
Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по коррекции дозы представлены в таблице 1 и таблице 2 соответственно. Уменьшение дозы препарата Тафинлар® менее 50 мг 2 раза в сутки не рекомендовано.
После эффективной коррекции нежелательного явления возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному в таблицах 1 и 2. Доза препарата Тафинлар не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.
При возникновении токсических реакций на фоне терапии препаратом Тафинлар в комбинации с траметинибом следует либо снизить дозу обоих препаратов, либо прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случаев, описанных ниже.
Коррекция дозы только препарата Тафинлар на фоне применения в комбинации с траметинибом необходима в случае развития следующих состояний:
— лихорадка, — увеит.
Лихорадка
Лечение препаратом Тафинлар®, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом следует прервать при повышении температуры тела >38,5 °С, лечение траметинибом следует продолжать в той же дозе. Следует начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол, и провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Особые указания»). Прием препарата Тафинлар® может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с соответствующей профилактикой жаропонижающими препаратами. Возобновление лечения препаратом Тафинлар® рекомендовано в той же дозе. Дозу препарата Тафинлар® следует снизить на один уровень в случае повторного развития лихорадки и/или в случае, если лихорадка сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность. В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов.
Увеит
В случае развития увеита коррекции дозы препарата Тафинлар® не требуется, если симптомы воспалительного процесса хорошо контролируется лечением препаратами для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать прием препарата Тафинлар® с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять прием препарата Тафинлар® следует в дозе, уменьшенной на один уровень. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом модификации дозы траметиниба не требуется. Примечание: перед применением траметиниба следует ознакомиться с разделом «Способ применения и дозы» инструкции но применению траметиниба.
Побочное действие
Данные клинических исследований
Нерезектабельная или метастатическая меланома
Монотерапия дабрафенибом
Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом Тафинлар® получены в результате пяти клинических исследований с участием 578 пациентов с меланомой, около 30% из которых получали дабрафениб более 6 месяцев.
В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (>15%) нежелательными реакциями (HP) являлись гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, кожная сыпь и рвота. HP представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса HP распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их значимости.
Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100),редко (> 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).
Комбинированная терапия
Оценку безопасности комбинированной терапии препаратом Тафинлар с траметинибом проводили в двух клинических исследованиях с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые принимали внутрь дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Наиболее частыми HP (>20%) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, утомляемость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, сыпь, артралгия, артериальная гипертензия. рвота, периферические отеки и кашель. HP, зарегистрированные при проведении комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом в рамках клинических исследований приведены ниже.
Удлинение интервала QT
В объединенной популяции у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB >500 мсек, у 3% пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мсек.
Снижение ФВЛЖ (фракции выброса левого желудочка)
Уменьшение ФВЛЖ было зарегистрировано у 1% пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Нет данных о применении препарата Тафинлар у пациентов с показателем ФВЛЖ ниже нижней границы нормы.
Распространенный немелкоклеточный рак легкого
Монотерапия препаратом Тафинлар
Безопасность монотерапии препаратом Тафинлар оценивалась в ходе клинического исследования у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600E. При применении препарата в дозе 150 мг два раза в день наиболее частыми HP были: лихорадка, астения, повышенная утомляемость, гиперкератоз, кашель, папиллома кожи, сухость кожных покровов, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, тошнота и одышка.
Безопасность применения препарата Тафинлар в комбинации с траметииибом оценивалась в ходе клинического исследования у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600E. Наиболее частыми HP (>20%) при применении комбинированной терапии были: лихорадка, тошнота, рвота, диарея, ухудшение аппетита, астения, сухость кожных покровов и периферические отеки. В таблице ниже указаны HP, возникавшие с частотой >10% (все стеиени тяжести) с учетом HP 3 и 4 степени тяжести, возникавших с частотой >2%, зарегистрированные в клиническом исследовании при применении препарата Тафинлар в комбинации с траметинибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого.
Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, или индукторов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 одновременно с дабрафенибом. Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем In vitro дабрафениб является ингибитором белков-переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, клиническую значимость данного явления нельзя исключить. По этой причине следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТВ1В1 или ОАТР1ВЗ, таких как статины.
Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов белков-переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТЗ, данные клинических исследований позволяют предположить, что риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами белка резистентности рака молочной железы человека, однако, учитывая клиническую экспозицию, риск возникновения лекарственного взаимодействия минимален.
Препараты, которые влияют на рН желудочного сока
Препараты, которые изменяют рН верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность, однако, клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих рН желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. Исходя из вышесказанного, при одновременном применении дабрафениба с ингибиторами протонной помпы,антагонистами Н2-рецепторов или антацидами, системная экспозиция дабрафениба может снижаться, влияние данного явления на эффективность дабрафениба не установлена.
Влияние дабрафениба на другие лекарственные препараты
Дабрафениб усиливает CYP3A4- и СУР2С9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других
изоферментов системы цитохрома, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), а также может увеличить активность белков переносчиков (например, P-gp)- В клиническом исследовании у 12 пациентов, получивших однократную дозу мидозолама (субстрата изофермента CYP3A4) отмечено уменьшение его Сmах и AUC на 61% и 74% соответственно при повторном применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки. В отдельном исследовании у 14 пациентов отмечено уменьшение AUC S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрата изоферментов CYP3A4/CYP1A2) на 37% и 33% соответственно после одновременного повторного применения дабрафениба. Ни дабрафениб, ни три его метаболита не оказывают ингибирующего действия на Pgp in vitro. Одновременное применение дабрафениба с лекарственными препаратами, чувствительными к индукции изоферментов CYP3A4 или CYP2C9 (например, гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. В случае, когда применение таких препаратов с дабрафенибом необходимо, следует контролировать состояние пациента для выявления потери эффективности данных препаратов или рассмотреть возможность альтернативной лекарственной терапии.
Ожидается большое количество препаратов, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия при одновременном применении с дабрафенибом, однако интенсивность взаимодействия может быть различной. Группы вышеописанных лекарственных препаратов могут включать в т.ч.:
— анальгетики (например, фентанил, метадон);
— антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);
— противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);
— антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);
— противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);
— нейролептики (например, галоперидол);
— блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил);
— сердечные гликозиды (например, дигоксин);
глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон);
— противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампрснавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);
— гормональные контрацептивы;
— снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем);
— иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус);
статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).
Применение в комбинации с траметинибом
Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. Информация о взаимодействии траметиниба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению траметиниба. По данным популяционного фармакокинетнческого анализа при применении траметиниба с дабрафенибом отмечается небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC последнего на 12%. Указанные изменения Сшах и AUC дабрафениба и траметиниба не являются клинически значимыми.
