Описание
Зелбораф (Вемурафениб)
Основные физико-химические характеристики: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розовато-белого до оранжевато-белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «VEM» на одной стороне.
Фармакологические группы: Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ.
Действия лекарства
Фармакодинамика
Противоопухолевый препарат. Вемурафениб является ингибитором серин-треонин-киназы, кодируемой геном BRAF(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.
Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600. Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) варьировала от 0.016 до 1.131 мкмоль, в то время как IC50 в отношении клеточных линий с «диким» типом гена BRAF составляла 12.06 и 14.32 мкмоль соответственно.
Пациенты с метастазами в головной мозг
Суммарная эффективность терапии (BORR, best overall response rate) вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг составила 17.8% и 17.9% у пациентов, ранее не получавших/получавших терапию, соответственно (17.8% в общей популяции).
Фармакокинетика
Вемурафениб — вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза/сут. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.
Всасывание
Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг (4 таб. по 240 мг) медиана времени до достижения Сmax в плазме крови составляет приблизительно 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели AUC0-8 ч и Cmax (±стандартное отклонение) в 1 сутки составили 22.1±12.7 мкг×ч/мл и 4.1±2.3 мкг/мл соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут AUC на 15 сутки увеличилась в 15-17 раз по сравнению с AUC в 1 сутки, Cmax на 15 сутки увеличилась в 13-14 раз по сравнению с Cmax в 1 сутки. В равновесном состоянии AUC0-8ч и Cmax составили 380.2±143.6 мкг×ч/мл и 56.7±21.8 мкг/мл соответственно.
Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели Cmax и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2.5 и с 4.6 до 5.1 раза соответственно. Медиана Тmax увеличивалась с 4 ч до 7.5 ч при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных о влиянии приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.
Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (рН) жидкости ЖКТ, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.
В равновесном состоянии (достигается на 15 сутки у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 ч, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2-4 ч после приема утренней дозы, равное 1.13.
После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0.19 ч-1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101%).
Распределение
По данным популяционного анализа кажущийся Vd вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64.8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).
Метаболизм
Изофермент CYP3А4 — основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приема вемурафениба с 14С-радиоактивной меткой. В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют ≤5%.
Выведение
По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29.3 л/сут (межиндивидуальная вариабельность составляет 31.9%), медиана T1/2вемурафениба составляет 51.6 ч (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29.8-119.5 ч).
Согласно исследованию материального баланса в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится через кишечник, менее 1% — почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина in vitro.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся Vd — на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, ИМТ или массы тела.
Исследования фармакокинетики вемурафениба у пациентов детского возраста и подростков не проводились.
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой легкая и средняя степень почечной недостаточности (КК >40 мл/мин) не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.
Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой повышение активности ACT и АЛТ до значения, в 3 раза превышающего ВГН, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.
Показания
неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.
Режим дозирования
Лечение препаратом Зелбораф следует проводить под наблюдением онколога.
Перед применением препарата Зелбораф следует провести валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.
Рекомендуемая доза препарата Зелбораф составляет 960 мг (4 таб. по 240 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь. Зелбораф можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.
Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя.
Продолжительность приема препарата
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф следует приостановить или прекратить (см. Таблицы 1 и 2).
Пропущенные дозы
Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема 2 раза/сут, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 ч. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.
Рвота
В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.
Изменение дозы
При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с ЧСС (QTc), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф (см. Таблицы 1 и 2).
Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза/сут.
При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.
Таблица 1. Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений
| Степень тяжести нежелательных явлений* | Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф в ходе текущего периода лечения | Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф при возобновлении лечения |
| Степень 1 или степень 2 (переносимая) | Прием без изменений. | Не применимо. |
| Степень 2 (непереносимая) или степень 3 | ||
| Первое проявление любых нежелательных явлений** 2 или 3 степени тяжести | Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1. | Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут. |
| Второе проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после приостановления терапии | Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1. | Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут. |
| Третье проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после 2-го снижения дозы | Прекратить прием препарата. | Не применимо. |
| Степень 4 | ||
| Первое проявление любых нежелательных явлений 4 степени тяжести | Прекратить прием препарата или прервать до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1. | Снизить дозу до 480 мг 2 раза/сут |
| Второе проявление любых побочных реакций 4 степени тяжести после 1-го снижения дозы | Прекратить прием препарата. | Не применимо. |
Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.
** Любое нежелательное явление, при котором снижалась доза или лечение прерывалось по медицинским показаниям.
При применении препарата Зелбораф наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QTc может потребоваться проведение мониторинга.
Таблица 2. Изменение дозы при удлинении интервала QT
| Значение QTc | Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф |
| QTc >500 мс до начала терапии | Прием препарата не рекомендуется. |
| QTc >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс | Прием препарата необходимо прекратить. |
| Первое выявление QTc >500 мс во время лечения, отличие QTcот исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, на 60 мс и менее |
Временно прервать прием препарата до снижения QTcниже 500 мс. Мониторирование. Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут. |
| Второе выявление QTc >500 мс во время лечения, отличие QTcот исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, на 60 мс и менее |
Временно прервать прием препарата до снижения QTcниже 500 мс. Мониторирование. Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут. |
| Третье выявление QTс >500 мс во время лечения, отличие QTcот исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, на 60 мс и менее |
Прекратить прием препарата. |
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция начальной дозы не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени коррекция начальной дозы не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Безопасность и эффективность препарата Зелбораф у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.
Побочное действие
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).
Наиболее частыми нежелательными реакциями (>30%) при применении препарата Зелбораф были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, тошнота, диарея, алопеция, зуд и папиллома кожи. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто — базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто — плоскоклеточная карцинома некожной локализации.
Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение массы тела.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, дисгевзия, периферическая невропатия; часто — паралич лицевого нерва, головокружение.
Со стороны органа зрения: часто — увеит (включая ирит); нечасто — окклюзия вен сетчатки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — васкулит.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, диарея, рвота, тошнота, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто — панникулит, включая узловатую эритему, фолликулярный кератоз, фолликулит; нечасто — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ГГТ**, повышение концентрации креатинина (в т.ч. в 1.2% случаев 3 или 4 степени тяжести); часто — повышение активности АЛТ*, ЩФ*, повышение концентрации билирубина*; нечасто — повышение активности ACT**.
Аллергические реакции: при применении препарата Зелбораф сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. об анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф следует прекратить.
Прочие: очень часто — утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.
*- 3 степени тяжести
** — 3 или 4 степени тяжести
Пострегистрационное применение
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна — прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS, прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS.
Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром).
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — поражение печени, панкреатит.
Со стороны системы кроветворения: нечасто — нейтропения.
Со стороны мочевыводящих путей: частота неизвестна — острое повреждение почек.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: частота неизвестна — лучевая болезнь, включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз.
Лабораторные и инструментальные данные: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ в 5 и более раз выше ВГН, повышение активности ЩФ в 2 и более раза выше ВГН, повышение активности АЛТ в 3 и более раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза выше ВГН, патологические изменения концентрации креатинина.
Отдельные нежелательные реакции
Острое повреждение почек: в ходе терапии препаратом Зелбораф сообщалось о различных случаях нарушений со стороны почек, включая повышение концентрации креатинина легкой/средней степени тяжести, острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Некоторые случаи были на фоне дегидратации. В большинстве случаев повышение концентрации креатинина было обратимо.
Особые популяции больных
У пациентов в возрасте 65 и более лет более вероятно развитие побочных реакций, в т.ч. плоскоклеточной карциномы кожи, снижения аппетита и нарушений со стороны сердца.
При применении препарата Зелбораф среди побочных реакций 3 степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.
У пациентов с метастазами в головной мозг (с/без проявления симптомов) терапия вемурафенибом была безопасной и в целом хорошо переносилась. Профиль безопасности был сопоставим с ранее изученным, новых данных по безопасности не выявлено.
Противопоказания к применению
- почечная недостаточность тяжелой степени;
- тяжелая степень печеночной недостаточности;
- не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния);
- синдром удлиненного интервала QT;
- корригированный интервал QT (QTc) >500 мс до начала терапии;
- прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
- повышенная чувствительность к вемурафенибу и к другим компонентам препарата в анамнезе.
С осторожностью следует назначать препарат при одновременном применении варфарина, мощных ингибиторов и индукторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-гликопротеин), лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP1A2, лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение препарата при беременности и лактации.
Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема препарата Зелбораф и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата. Препарат Зелбораф может уменьшать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при тяжелой степени печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени.
Применение у детей
Противопоказано детям и подросткам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы у пациентов в возрасте >65 лет не требуется.
Передозировка
Симптомы: дозолимитирующая токсичность препарата Зелбораф проявлялась в виде сыпи с зудом и утомляемости.
Лечение: в случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф и назначить поддерживающую терапию. При появлении побочных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препаратом Зелбораф, не существует.
